低氧誘導因子HIF-1α和HIF-2α是細胞中感受低氧脅迫的關鍵調控因子。迄今,對它們的功能研究已相對清楚。在低氧條件下,它們作爲轉錄因子,可激活其下遊一系列基因的表達,進而調控細胞應對低氧脅迫反應。而在細胞中,除HIF-1α和HIF-2α外,還有它們的一個同源基因HIF-3α。由于在細胞內,HIF-3α存在多個轉錄本,目前,對其功能的了解還非常欠缺,甚至,在已有的報道中,還存在許多相互矛盾的地方。
中國科學院水生生物研究所鱼类低氧生物学学科组蔡孝廉博士等,在进行鱼类低氧耐受與敏感的比较研究中,发现鱼类hif-3α可能與魚類應對低氧脅迫密切相關。他們利用CRISPR/Cas9技術,在斑馬魚中敲除了hif-3α基因。在實驗室正常養殖條件下,hif-3α缺失斑馬魚的發育、生長和繁殖,與野生型斑馬魚相比,無顯著差異。然而,hif-3α缺失斑馬魚胚胎的紅細胞數量顯著減少。鑒于紅細胞在機體內具有運載氧的特殊功能,他們對hif-3α缺失斑馬魚與野生斑马鱼的低氧耐受能力进行了系统的比较分析,发现:无论是胚胎还是成体,hif-3α缺失斑馬魚的低氧耐受能力大大降低。hif-3α缺失斑馬魚的红细胞发育迟缓,大部分阻滞在初始状况,成熟红细胞数量少。
進一步分析發現:與HIF-1α和HIF-2α類似,hif-3α也具有轉錄活性,能夠激活基因的表達。更有趣的是,調控紅細胞發生的關鍵因子—gata1,是hif-3α的一個直接下遊基因。通過一系列的實驗證實:hif-3α能夠直接結合到gata1啓動子的低氧反應原件上,並激活gata1的表達,從而正向調控紅細胞的發生。
這一研究工作诠釋了hif-3α的在體生物學功能及其在魚類低氧耐受中的作用和分子機制。該工作以“Zebrafish hif-3α modulates erythropoiesis via regulation of gata-1 to facilitate hypoxia tolerance ”爲題,于2020年10月9日,在線發表于Development。該研究得到中科院先導專項A、國家自然科學基金重點項目、創新群體項目和“藍色糧倉”重點研發計劃等項目的支持。