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水生所揭示類泛素分子Nedd8調控斑馬魚卵巢和第二性征發育的機制
作者: 于光晴 | 2020-09-29 | 浏览量:

 

  Nedd8是一種類泛素分子,它在E1E2E3等一系列酶的酶促作用下,與靶標蛋白共價結合,引起靶標分子的Neddylation修飾,從而影響靶標蛋白的活性、穩定性或細胞定位。然而由于動物模型的欠缺,迄今,研究人員對Nedd8的在體生物學功能還缺乏系統了解。

  中國科學院水生生物研究所鱼类低氧生物学学科组博士生于光晴等,利用CRISPR/Cas9技術,在斑馬魚中敲除了nedd8基因。他們在Nedd8基因缺失的純合子中發現:雌性純合子的卵子發生存在嚴重障礙、卵原細胞的成熟受到幹擾,此外,在雌性純合子的胸鳍上生長出原本只在野生型雄性斑馬魚胸鳍上才出現的生殖節。這一表型與他們先前在雄性激素受體基因ar)敲除的斑馬魚上觀察到的表型相反。在雄性激素受體基因(ar)敲除斑馬魚雄魚的胸鳍上,沒有生殖節的生成。由此推測,Nedd8與雄性激素受體可能存在互作關系。通過基因雙敲除實驗證實,缺失一個拷貝雄性激素受體基因可以部分拯救Nedd8基因缺失純合子雌性斑馬魚的表型,其中包括:卵子發生和卵巢發育恢複正常、卵子受精率提高、生殖節消失等等。這從遺傳學的角度,證明了nedd8與雄性激素受體的交互作用。

  進一步分析發現,在細胞中過表達nedd8,能抑制雄性激素受體的轉錄活性。通過體外和在體Neddylation修飾分析發現,斑馬魚雄性激素受體存在Neddylation修飾。通過基因點突變分析,他們鑒定到斑馬魚雄性激素受體的Neddylation修飾主要發生在K475K862位點,特別是證實了K862是斑馬魚雄性激素受體上的一個特異性Neddylation修飾位點。

  這一研究工作不僅闡釋了Nedd8的在體生物學功能和分子機制,還發現了雄性激素受體的過度激活對斑馬魚卵巢和第二性征發育的影響。該工作以“Zebrafish nedd8 facilitates ovarian development and the maintenance of female secondary sexual characteristics via suppression of androgen receptor activity”爲題,于2020925 日,在線發表于Development。該研究得到中科院先導專項A、國家自然科學基金重點項目、創新群體項目和“藍色糧倉”重點研發計劃等項目的支持。

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